Телефон Viber, WhatsApp: +972-54-77-51852 вс-пт, Эл. почта: info@is-med.com
Вы находитесь: Лечение в Израиле. Цены » Новости » Заболевания » Онкология

Онкогены и антионкогены

4199

Источники и причины заболевания раком

До самого последнего времени количество «теорий рака» измерялось сотнями. К наиболее значимым следует отнести вирусные, иммунологические, канцерогенные и гормонально-метаболические концепции, ставшие предметом горячих споров в середине ХХ века. Понимание природы опухолевого роста стало принимать более очерченные формы лишь в течение двух последних десятилетий прошлого века, благодаря взрывоподобному развитию молекулярной онкологии.

Первый серьезный прорыв произошел в 1970-хх гг. в процессе изучения молекулярных основ вирусного канцерогенеза. При проведении серии экспериментов, направленных на идентификацию «онкологически значимых» фрагментов генома вируса саркомы Рауса, выяснилось, что за всю картину злокачественной трансформации отвечает всего лишь один-единственный ген, который был назван онкогеном src. Позднее было установлено, что подобный принцип характерен для большинства известных онкогенных вирусов. Однако значение опытов на вирусах лимитировалось тем фактом, что данная разновидность опухолевого патогенеза наблюдалась только у животных (мышей, крыс, птиц), в то время как причастность вирусов к опухолям у человека доказать не удавалось.

Разработка метода гибридизации нуклеиновых кислот привела к новому революционному открытию: оказалось, что все вирусные онкогены имеют гомологов (аналоги)  в составе человеческого генома. Более того, данные гомологи являются необходимым компонентом клеточной жизнедеятельности; они отвечают за такие важнейшие процессы, как пролиферация, дифференцировка и т.д. Венцом примерно 10-летней серии экспериментов стало доказательство факта активации онкогенов в опухолях (вследствие увеличения количества копий и/или функциональной модификации).

К середине 1980-х годов онкогенная теория рака приобрела удивительную стройность. Ее основные положения можно упрощенно сформулировать следующим образом:

1) онкогеном называется ген, который:
     а) в норме оказывает активирующее влияние на процессы пролиферации и/или препятствует клеточной гибели;
     б) активируется в опухолях;
     в) проявляет трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;

2) онкогены необходимы для нормального функционирования (обновления) тканей; их работа находится под строгим контролем сигнальных систем организма. Соматическая мутация в онкогене приводит к независимости клетки от внешних регулирующих влияний, т.е. клеточный клон, находясь в условиях аутостимуляции, приобретает способность к неконтролируемому размножению. Генетические повреждения в онкогенах могут возникать вследствие случайного мутационного процесса, однако вероятность мутаций существенно повышается при увеличении канцерогенной нагрузки;

3) при вирусном канцерогенезе у животных вирус содержит уже активированную версию онкогена и, таким образом, является лишь транспортной формой последнего. У человека, напротив, большинство опухолей возникает за счет активации (мутации) эндогенных онкогенов;

4) активация одного онкогена почти всегда компенсируется; процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах. К настоящему моменту идентифицированы сотни онкогенов. Они принадлежат к самым разнообразным классам белков и могут выполнять широкий спектр клеточных функций. Наиболее хорошо изучены протеинкиназы – ферменты, осуществляющие регуляцию активности белков-мишеней посредством фосфорилирования.

Протеинкиназы делятся на 2 класса: тирозинкиназы и серин-треониновые киназы. Тирозинкиназы несколько легче поддаются изучению, поэтому сведения об их причастности к возникновению опухолей представлены в достаточно обширном объеме. К наиболее исследованным тирозинкиназам относятся мембранные белки EGFR, HER2, KIT; цитоплазматические фер% менты SRC, ABL и т.д. В качестве примеров серин-треониновых киназ, вовлеченных в процесс онкогенеза, можно привести белки АКТ, PKC и т.п.

Большую известность получили работы, посвященные изучению ГТФаз, особенно онкобелков семейства RAS. Значительное число известных онкогенов кодирует регуляторы транскрипции; к наиболее изученным ядерным онкобелкам относятся MYC, FOS и JUN. Удивительно, что, несмотря на кибернетическую очевидность причастности к данной проблеме противоположнонаправленных процессов, т.е. механизмов сдерживания клеточного роста, молекулярные основы негативной регуляции количества клеток почти не обсуждались вплоть до открытия антионкогенов.

Антионкогеном (супрессорным геном) называется ген, который
а) в норме оказывает инактивирующее влияние на процессы пролиферации и/или способствует клеточной гибели;
б) инактивируется в опухолях;
в) осуществляет реверсию злокачественного фенотипа в экспериментах по трансфекции.

К концу 1980-х годов было установлено, что практически каждая опухоль содержит множественные мутации в антионкогенах, выражающиеся как в виде делеций, так и в форме микромутаций. Вероятно, инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются существенно чаще, чем активирующие мутации в онкогенах, что соответствует бытовой логике «ломать – не строить». В целом открытие антионкогенов послужило очень заметным этапом в истории молекулярной онкологии, добавив целостности и логичности к имеющимся до этого воззрениям.

Наиболее известным супрессорным геном является р53. Он кодирует небольшой белок, осуществляющий огромное число разнообразных защитных функций. В частности, р53 дирижирует ответом клетки на повреждение ДНК посредством взаимодействия с другими регуляторными белками и, в зависимости от ситуационного контекста, инициирует процессы блокировки клеточного цикла, репарации ДНК, апоптоза. Помимо этого, р53 является фактором транскрипции, т.е. регулирует уровень экспрессии целого ряда генов.

Другой хорошо изученный супрессорный ген – RB1 – участвует в контроле деления клеток. К супрессорным генам с определенными оговорками можно отнести практически все гены, участвующие в поддержании геномной стабильности. Наследственные мутации во многих из них – BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2 – являются причиной так называемых семейных раковых синдромов. Удивительным событием первого десятилетия XXI века является открытие принципиально нового класса биологически активных молекул – микроРНК. МикроРНК представляют собой очень короткие некодирующие последовательности (около 20 нуклеотидов).

МикроРНК способны связываться с компле ментарными участками кодирующих РНК, что приводит к угнетению трансляции и/или деградации последних. К настоящему моменту идентифицированы примерно 5 сотен микроРНК. Каждая из этих молекул отвечает за функционирование десятков генов-мишеней. Таким образом, микроРНК представляют собой уникальный инструмент координации процессов функционирования генов. Многочисленные работы свидетельствуют о несомненной роли микроРНК в онкогенезе. Различные представители этого класса молекул могут выполнять как онкогенные, так и антионкогенные функции. Современная наука полагает, что для возникновения трансформированного клеточного клона необходимы как минимум 5-9 мутаций в разных онкогенах и антионкогенах, в то время как меньшее количество мутаций почти всегда компенсируется защитными системами организма. Подобная особенность объясняет возрастное распределение онкологических заболеваний: большинство опухолей проявляют себя лишь во второй половине жизни, т.к. для их манифестации необходима целая цепь мутационных событий.


Позвоните нам бесплатно
через Viber или WhatsApp!

Прайс на лечение в Израиле

Отправьте ваши выписки на имейл info@is-med.com и получите персональную программу лечения в Израиле с расценками частной и государственной клиники, либо оставьте ваши контактные данные и мы перезвоним вам.

Выбор клиники и врача - за вами!

Заказ обратного звонка

Ваш имейл

Ваши телефоны

Ваше имя





рейтинг статьи: 0 0.0 0

Дополнительная информация:

Автор:
Вы находитесь: Лечение в Израиле. Цены » Новости » Заболевания » Онкология » Онкогены и антионкогены
Задайте ваш вопрос!
Всего комментариев: 0
avatar