Телефон Viber, WhatsApp: +972-54-77-51852 вс-пт, Эл. почта: info@is-med.com
Вы находитесь: Лечение в Израиле с IS-med цены в лучших клиниках » Новости » Заболевания » Онкология

БУДУЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ - статья для врачей.

5645
ПОИСКИ ПУТЕЙ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ
С.А. Проценко

В настоящее время, несмотря на несомненные успехи клинической онкологии, результаты лекарственной терапии далеко не всегда утешительны. Одним из главных недостатков противоопухолевого лечения является эмпирический характер его назначения, базирующийся на основных фенотипических характеристиках, таких как: кализация первичной опухоли, гистологический тип и степень ее дифференцировки, общее состояние больного, характер распространения нения опухолевого процесса и т.д.

Выбор лекарственной терапии, как адъювантной, так и лечебной, несомненно, осложняется отсутствием надежных прогностических факторов эффективности и токсичности лечения. В таких случаях определенное значение может иметь знание прогностических молекулярных маркеров.

К существенным недостаткам противоопухолевой терапии следует отнести и ограниченную эффективность цитостатиков: диапазон их активности колеблется от 20 до 80%. При этом частота побочных явлений, нередко угрожающих жизни больного, остается весьма высокой. Знание молекулярно-генетической характеристики пациента позволило бы индивидуализировать дозу препарата и уменьшить риск появления токсических реакций.

Еще одним немаловажным недостатком противоопухолевой терапии является высокая стоимость препаратов. Ожидается, что разработка маркеров химиочувствительности новообразований поможет уменьшить затраты на терапию за счет более обоснованного использования дорогостоящих лекарств.

Принимая во внимание выше изложенное, становится понятным стремление исследователей к поиску путей индивидуализации лечения, основанных на понимании механизмов ангиогенеза, апоптоза, канцерогенеза и идентификации прогностических молекулярно-биологических маркеров. К настоящему времени молекулярная онкология предоставила врачам около 400 новых диагностических и прогностических показателей, которые
используются или испытываются в клинической практике. Некоторые тесты уже получили обязательный статус.

Молекулярно-биологические маркеры как прогностические факторы условно можно разделить на две большие группы: предсказывающие токсичность лечения (DPD – для фторпиримидинов, UGT1A1 – для иринотекана) и его эффективность (стандартные – рецепторы стероидных гормонов, HER2, CD20, C kit и экспериментальные).

Прогностические факторы токсичности

Фторпиримидины.

Механизм противоопухолевого действия 5-фторурацила (5%ФУ) связан с угнетением фермента тимидилат-синтетазы (TS). Активный метаболит 5-ФУ, 5-фтор-2'-дезоксиуридин-монофосфат (FdUMP), взаимодействует с TS, что в итоге приводит к блокированию de novo синтеза дезокситимидинмонофосфата, являющегося одним из предшественников ДНК. В результате этих сложных биохимических процессов прекращается синтез новых молекул ДНК в ядре опухолевой клетки, что приводит к ее гибели.

Метаболизм 5-ФУ осуществляется в основном в печени под действием фермента дигидропиримидин-дегидрогеназы (DPD), уровень которого обуславливает токсичность 5%ФУ. Нормальная активность DPD наблюдается у 95% населения, у 3-5% функция DPD снижена, а у 0,1% отсутствует полностью. Пониженная активность DPD не сопровождается какими%либо клиническими проявлениями, однако, при лечении 5-ФУ подобные пациенты могут испытывать тяжелейшие токсические реакции.

Многие случаи дефицита DPD объясняются инактивирующей мутацией в соответствующем гене. К сожалению, мутации DPD могут располагаться в любой части гена, поэтому для проведения молекулярного анализа требуется полное секвенирование гена. Несмотря на то, что применение стандартных дозировок 5%ФУ при врожденном дефекте DPD может привести к летальному исходу, рутинный скрининг подобных аномалий пока не включен в стандарты клинической онкологии. Внедрение данного молекулярного теста ограничено высокой стоимостью секвенирования ДНК и редкой частотой случаев дефицита DPD.

Иринотекан (кампто СРТ,11).

Иринотекан представляет собой полусинтетический аналог растительного алкалоида камптотецина, основным механизмом действия которого является способность блокировать фермент топоизомеразу I, участвующую в процессе репликации и транскрипции ДНК. Активным метаболитом иринотекана является SN-38, который образуется в печени, выделяется с желчью и, всасываясь из кишечника обратно в кровь, «работает» как ингибитор топоизомеразы. Физиологическая инактивация SN-38 осуществляется посредством глюкуронидации, выполняемой ферментом уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазой 1A1 (UGT1A1).

Один из полиморфизмов фермента UGT1A1 заключается в вариабельности количества TA повторов в промоторной области гена. Большинство людей гомозиготны по аллелю (TA)6, ассоциированному с нормальной экспрессией UGT1A1. Некоторые индивидуумы гетеро- или гомозиготны по варианту (TA)7 (UGT1A1*28), который характеризуется сниженной транскрипцией гена (5-20% людей). Большинство исследователей сходятся на том, что присутствие вариантных аллелей гена UGT1A1 сопряжено с повышенной токсичностью иринотекана.

Воспроизводимость подобных наблюдений привела к тому, что тест на полиморфизм UGT1A1 получил поддержку FDA. Для пациентов, которые гомозиготны по аллелю UGT1A1*28, рекомендуется снижение стартовой дозы препарата. В то же время, обсуждается целесообразность увеличения дозы иринотекана у носителей нормального генотипа UGT1A1. Выявление аллеля UGT1A1*28 возможно с помощью ПЦР-теста в специализированном учреждении.

Стандартные прогностические факторы эффективности противоопухолевой терапии

Статус гормональных рецепторов при раке молочной железы.

Как и для многих таргетных препаратов назначение гормонотерапии при раке молочной железы (РМЖ) допустимо только при наличии мишени в опухолевой ткани: эстрогеновых (ER) и прогестероновых рецепторов (PR). Наибольшая эффективность антиэстрогеновой терапии наблюдается, если опухоль экспрессирует и ER, и PR. Однако известно, что до 15% ER-позитивных опухолей молочной железы не отвечают на лечение тамоксифеном, даже наоборот, при приеме препарата отмечается бурный рост опухоли.

Благодаря достижениям современной фармакогенетики доказано, что помимо статуса мишени как таковой, ответ на лечение препаратами может опосредоваться другими молекулярными характеристиками опухоли. Так, гиперэкспрессия онкогена HER%2 ассоциирована с пониженным эффектом антиэстрогеновой терапии даже в случае ЕR(+)/PR(+) РМЖ. G. Arpino et al. в 2004 г. опубликовали результаты широкомасштабного анализа клинико%биологических особенностей опухолей и эффективности адъювантной гормонотерапии тамоксифеном у 40 тысяч больных РМЖ, положительных по ER и отрицательных по PR.

Результаты исследования подтвердили опубликованные ранее сообщения о том, что опухоли с ER(+)/PR(%) характеризуются частой гиперэкспрессией HER%2 и низкой чувствительностью к тамоксифену. На материале 8 адъювантных исследований группы FASG доказано, что отсутствие PR наряду с пременопаузальным статусом является независимым прогностическим фактором повышенного риска развития контралатерального РМЖ. Такие больные нуждаются в тщательном маммографическом скрининге.

Исследование K. Jirstrom et al. (2005) доказало, что негативное влияние тамоксифена на течение РМЖ строго коррелирует с присутствием амплификации онкогена cyclin D1. Данное открытие может привести к коренному пересмотру стандартов назначения тамоксифена: больные с увеличенной копийностью cyclin D1 должны получать в качестве гормональной терапии антиэстрогеновые препараты альтернативного механизма действия (например, ингибиторы ароматазы), либо вовсе воздерживаться от применения антагонистов эстрогенового сигнального каскада.

Особый интерес представляет группа больных с ER(–)/PR(–) и отсутствием экспрессии HER%2 /neu, так называемые «triple, negative» РМЖ. Данный тип опухоли встречается у 10%15% больных РМЖ, с наибольшей частотой у женщин пременопаузального возраста и негроидной расы. «Triple,negative» РМЖ развивается из базального эпителия и относится к низкодифференцированным опухолям. Гистологическая верификация основывается на определении базальных маркеров, таких, как цитокератин 5/6. «Triple,negative» РМЖ характеризуется агрессивностью течения и отсутс%твием лечебного ответа на стандартную таргетную терапию. К основным особенностям данного вида РМЖ относятся гиперэкспрессия EGFR и С%kit, гиперактивность сигнальных путей МАР и Akt, способствующая усиленной пролиферации, высокая частота ДНК-аббераций в сочетании с нарушением процессов репарации ДНК, мутаций р53 и BRCA1.

Эти маркеры являются потенциальными мишенями для таргетной терапии «triple,negative» РМЖ. Экспериментальными и клиническими исследованиями показана высокая чувствительность опухоли к «ДНК-повреждающим» цитостатикам, в частности к препаратам платины.
Sirohi B. et al. (ASCO, 2008) представили результаты платиносодержащей химиотерапии «triple,negative» РМЖ по сравнению контролем (другие типы РМЖ). Эффективность платиносодержащих режимов при «triple,negative» РМЖ значительно выше, чем в контроле.

При неоадъювантной химиотерапии полный регресс опухоли отмечен у 88% больных против 51, но при этом 5%летняя выживаемость составила 64 и 85% соответственно, а безрецидивная выживаемость – 57% против 72. Ответ на лечение метастатического «triple,negative» РМЖ составил 41% и 31 в контроле. В исследуемой группе отмечено увеличение времени до прогрессирования (6 мес. против 4 мес.) и общей выживаемости (11 мес. против 7).

Yi S. et al. (ASCO, 2008) продемонстрировали менее оптимистичные результаты химиотерапии препаратами платины «triple, negative» РМЖ на основании ретроспективного исследования, включающего 257 больных. Объективный ответ составил 38,8 против 67,2% в контрольной группе, общая выживаемость у исследуемой группы больных была значительно ниже.

В настоящее время продолжаются экспериментальные и клинические исследования по изучению эффективности различных лекарственных препаратов при «triple,negative» РМЖ: карбоплатина против доцетаксела, цетуксимаба и карбоплатина, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба и др.

Рецептор эпидермального фактора роста
(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) HER)2/neu

Играет ключевую роль в процессах клеточного деления, естественной смерти опухолевой клетки, миграции, метастазирования, ангиогенеза. EGFR в нормальных или избыточных количествах
присутствует на поверхности опухолевых клеток при РМЖ, немелкоклеточном раке легкого, плоскоклеточном раке головы и шеи, раке желудка, пищевода, предстательной железы, колоректальном раке и др. На сегодняшний день определение уровня экспрессии HER-2/neu при РМЖ является стандартом. Гиперэкспрессия / амплификация HER-2/neu обнаруживается у 20-30% больных РМЖ и является признаком высокоагрессивного течения и неблагоприятного прогноза, а также резистентности к лекарственной (химиотерапии, гормонотерапии) и лучевой терапии.

Трастузумаб (Герцептин) – гуманизированное моноклональное антитело против белковых трансмембранных рецепторов факторов роста HER,2/neu или c,erbB2. Целесообразность назначения трастузумаба определяется только на основании повышенной экспрессии рецепторов HER-2/neu на поверхности опухолевой клетки. Для определения экспрессии может использоваться как свежий опухолевый материал, так и парафиновые блоки. Стандартным считается иммуногистохимический метод. Трастузумаб применяется исключительно при наличии гиперэкспрессии HER-2/neu. В случае умеренной экспрессии (++) рекомендуется проведение молекулярно-генетическиго теста (FISH), который позволяет выявить амплификацию гена.

Назначение трастузумаба показано только при положительном FISH тесте. Обладая небольшой самостоятельной противоопухолевой активностью, трастузумаб показал способность увеличивать выживаемость больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER%2/neu. Многочисленными исследованиями доказано, что применение трастузумаба в комбинации с цитостатиками (таксанами, винорельбином, капецитабином, эпирубицином + циклофосфаном и др.), ингибиторами ароматазы повышает эффективность лечения. В настоящее время комбинация паклитаксел + трастузумаб рекомендована FDA в качестве химиотерапии I линии метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER%2/neu.

Продолжаются исследования эффективности трастузумаба в сочетании с химиотерапией при гиперэкспрессии HER-2/neu при других сkолидных опухолях. Так, в аденокарциномах желудка гиперэкспрессия HER2/neu встречается с частотой 12–23%. В настоящее время проводятся клинические испытания применения трастузумаба в сочетании с химиотерапией.

CD20 как антиген-мишень

CD20 – трансмембранный поверхностный антиген, который экспрессируется только предшественниками В-клеток и зрелыми В-клетками и участвует в регуляции роста и дифференцировки В-лимфоцитов.
Антиген CD20 интенсивно экспрессируется более чем на 95% клеток В-клеточных неходжкинских лимфом (НХЛ) и является мишенью для терапии моноклональными антителами. CD20 присутствует на поверхности злокачественных плазматических клеток у 20% больных множественной миеломой, 50% больных плазмоклеточным лейкозом и у 75–100% больных, страдающих макроглобулинемией Вальденстрема.

Ритуксимаб (Мабтера) – химерное моноклональное антитело направленного специфического действия против антигена CD20, эффективно снижает число циркулирующих В-клеток. Механизм действия ритуксимаба включает следующие элементы: комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело%зависимую клеточную цитотоксичность, индукцию апоптоза. Это первое антитело, зарегистрированное для лечения В-клеточных CD20+ НХЛ.

Эффективность ритуксимаба в сочетании с химиотерапией СНОР в качестве первой линии (режим R-СНОР) при В-клеточных CD20+ НХЛ достигает 100%, при резистентной форме заболевания – 50%. Учитывая характер заболевания, высокую чувствительность к противоопухолевой терапии, становится очевидным, насколько важно иммунофенотипирование НХЛ.

Экспрессия с-kit (CD117)
Большинство рецепторов факторов роста представлены тирозинкиназными рецепторами. Выключение функции рецептора возможно как за счет блокирования экстрацеллюлярной части рецептора моноклональными антителами, так и путем ингибирования активности тирозинкиназы С. В большинстве случаев в генезе злокачественных опухолей ключевую роль играет мутация киназных генов (KIT, PDGFRA, др.). Повышенная экспрессия с-kit (CD117) является патогномоничным признаком для гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) .

GIST – группа опухолей мезенхимальной природы, происходящих из интерстициальных клеток Cajal, составляет от 0,1 до 13,9% от всех опухолей желудочно-кишечного тракта (наиболее частая локализация – желудок, тонкая кишка). Диагностируются иммуногистохимическим методом: наличие экспрессии с,kit (CD117) на поверхности опухолевой клетки. Молекулярная диагностика KIT% и PDGF,мутаций оправдана при
первичной диагностике заболевания, во всех случаях GIST с высоким риском или метастазированием, в сложных случаях и позволяет оценить прогноз и предположительный ответ на лечение. Наличие мутаций в 9 и 11 экзонах относится к неблагоприятным факторам.

До недавних пор хирургический метод был основным в лечении GIST. Применение химиотерапии и лучевой терапии малоэффективно. С появлением иматиниба мезилата (Гливека), первого ингибитора тирозинкиназной активности, произошел существенный сдвиг в лечении больных с GIST. Медиана продолжительности жизни выросла с 19 мес. до 5 лет. Эффективность иматиниба мезилата достигает 85%, снижение симптомов заболевания отмечается у 80-90% больных. Рандомизированные исследования показали целесообразность применения иматиниба мезилата в адъювантном и неоадъювантном режимах. На основании результатов ACOSOG (2008) исследования NCCN проведение адъювантной терапии иматиниба мезилатом в течение 1 года ре комендовано больным GIST с промежуточным и высоким риском (большие размеры опухоли, высокая митотическая активность, наличие мутаций в 9 и 11 экзонах) [9]. Другими показания%
ми к применению иматиниба мезилата являются хронический миелолейкоз, дерматофибросаркома протуберанс.


Позвоните нам бесплатно
через Viber или WhatsApp!

Прайс на лечение в Израиле

Отправьте ваши выписки на имейл info@is-med.com и получите персональную программу лечения в Израиле с расценками частной и государственной клиники, либо оставьте ваши контактные данные и мы перезвоним вам.

Выбор клиники и врача - за вами!

Заказ обратного звонка

Ваш имейл

Ваши телефоны

Ваше имя





рейтинг статьи: 0 0.0 0

Дополнительная информация:

Автор:
Вы находитесь: Лечение в Израиле с IS-med цены в лучших клиниках » Новости » Заболевания » Онкология » БУДУЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ - статья для врачей.
Задайте ваш вопрос!
Всего комментариев: 0
avatar