Телефон Viber, WhatsApp: +972-54-77-51852 вс-пт, Эл. почта: info@is-med.com
Вы находитесь: Лечение в Израиле с IS-med цены в лучших клиниках » Новости » Заболевания » Онкология

Метрономная терапия злокачественных опухолей

11733
В настоящее время основным методом лечения диссеминированных сkолидных новообразований остается химиотерапия. В 1970 г. Skipper Schabel Wilcox сформулировали гипотезу о дозозависимом эффекте цитостатиков, которая определила дальнейшую концепцию развития лекарственного лечения на несколько десятков лет.

Согласно этой теории, чем больше препаратов введено в организм и чем выше их доза, тем сильнее действие на опухоль. Целью является полная эрадикация злокачественных клеток. Для снижения токсичности подобного лечения цитостатики вводились с определенными интервалами (обычно 3%4 недели), чтобы позволить нормальным пролиферирующим клеткам организма (в основном, клеткам%предшественникам гемопоэза) восстановить свою популяцию. В клинической практике такой подход был успешным только при терапии лейкозов, миеломной болезни, некоторых типов лимфом и нейробластом. Для диссеминированных сkолидных новообразований он оказался не столь оптимистичным, так как заболевание остается инкурабельным, и его рецидивы неизбежно развиваются у всех пациентов.

Активно развивающаяся экспериментальная онкология и молекулярная генетика позволили определить некоторые причины низкой эффективности классического назначения химиопрепаратов:

1) гетерогенность опухолевой популяции (кинетическая, инвазивная, метастатическая) как результат множественных генетических нарушений;
2) врожденная и приобретенная лекарственная резистентность вследствие нестабильности генома;
3) репопуляция клеток;
4) микроокружение (строма, в частности ангиогенез);
5) защита от «иммунологического надзора».

Очевидно, что для улучшения результатов лечения необходим пересмотр существующей стратегии терапии. Лекарственное воздействие должно быть поливалентным, то есть направленным как на опухолевые клетки с учетом их молекулярно-генетических характеристик, так и на микроокружение. Кроме того, немаловажным остается контроль над иммунологическим взаимодействием новообразования и макроорганизма.

Что такое ангиогенез в опухоли и почему необходимо на него влиять?


Неоваскуляризация – это универсальный многоступенчатый процесс образования сосудов под действием определенных сигналов. Он включает несколько этапов:

1) триггерный сигнал (гипоксия);
2) деградация основной мембраны капилляра;
3) пролиферация и инвазия стромальных (перицитов, гладкомышечных клеток, фибробластов) и миелоидных клеток предшественников (CD45+Gr1+CD11+нейтрофилы, CD11b+VEcad+лейкоциты, VEGFR-1+CXCR4+гемангиоциты, CD11b+Tie- 2+моноциты, VEGFR%1+CXCR4+CD11b+миелоидные клетки, F4/80+CD11b+макрофаги) в околососудистое пространство;
4) образование сосудистого «каркаса» или «матрицы сосуда»;
5) миграция эндотелиальных клеток-предшественников (VEGFR%2+CD45%CD133+);
6) пролиферация эндотелиальных клеток.

Несмотря на универсальность этого процесса, популяция сосудов в опухоли гетерогенна. Фенотип эндотелиальных клеток и перицитов, набор цитокинов и ферментов отличаются от нормальных тканей и зависят от гистологического типа, характера (первичная или метастаз) и локализации опухоли.
Главный медиатор неоваскуляризации – сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), который продуцируется, в основном, перицитами, фибробластами, тромбоцитами и опухолевыми клетками. Это целое семейство молекул с проангиогенным механизмом действия. К ним относятся VEGFA (является основным), VEGFB, VEGFC, VEGFD, PIGF (плацентарный фактор роста).

Рецептором к VEGFA является VEGFR2, который в значительном количестве экспрессируется на эндотелиальных клетках, участвующих в ангиогенезе, циркулирующих клетках-предшественниках костномозгового происхождения и опухолевых клетках. В условиях гипоксии в опухоли под действием факторов HIF1-альфа и HIF2-альфа за счет паракринных механизмов происходит повышение локальной концентрацией VEGF,
что приводит к нарушению фазы созревания и стабилизации новых сосудов. Это проявляется выраженным образованием новых неправильных извитых слепозаканчивающихся измененных сосудов с множеством артериовенозных шунтов. Они имеют структурный дефект как в эндотелии, который в одной области может быть представлен несколькими слоями, а в другой отсутствовать, так и в строме (перициты и гладкомышечные клетки). Это приводит к ослаблению тока крови и снижению миграции клеток иммунной системы в опухоль.

Возникает «порочный круг» – недостаточный приток крови приводит к гипоксии и некрозу новообразования, увеличивая образование сосудов в соседних участках и
стимулируя их рост.
Сосуды за счет доставки питательных веществ обеспечивают развитие первичной опухоли размером уже 1 мм3, а также участвуют в формировании метастазов. Эксперименты продемонстрировали, что перевивка злокачественных клеток в сосудистые зоны у животных приводила к быстрому их росту и формированию громадных опухолей. Напротив, в бессосудистых зонах новообразование достигало размеров лишь 1-2 мм3. Терапевтическое воздействие на процесс ангиогенеза было впервые предложено Д. Фолкманом в 1970%х гг.

Развитие молекулярной генетики позволило определить более 46 потенциальных мишеней на эндотелиальных клетках в опухоли. Это привело к созданию новых лекарственных средств с антиангиогенным механизмом действия. Около 100 из них были протестированы в преклинических и клинических исследованиях. К сожалению, в мире зарегистрированы и разрешены к использованию для лечения злокачественных новообразований только 4 препарата. К ним относятся бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб.
Одновременно с развитием целенаправленной терапии на менения цитостатиков с целью снижения их токсичности и повышения эффективности. Одним из них стал метрономный режим химиотерапии, предпосылками для использования которого по%
служили следующие концепции:

● Дозовая плотность препаратов (dosedense терапия):
1) более частое введение препаратов;
2) меньшая однократная доза – больше суммарная.
● Антиангиогенный «побочный эффект» химиопрепаратов («collateral damage'') .

Однако он недостаточно выражен для традиционного режима лечения вследствие:

1) низкой пропорции делящихся эндотелиальных клеток в
опухоль-ассоциированных сосудах;
2) защитных факторов – сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), ангиопоэтин;
3) репопуляции эндотелиальных клеток между циклами
химиотерапии.

● Влияние цитостатиков на костный мозг – подавление ан%
гиогенной активности клеток%предшественников гемопоэ%
за .

В экспериментальных работах было показано, что высокие дозы доксорубицина вызывают апоптоз эндотелия в опухоли толстой кишки за счет уменьшения инфильтрации ткани лимфоидными клетками. Метрономная терапия – это один из вариантов dose,dense терапии, в котором химиопрепараты назначаются через определенные короткие промежутки времени (часы, дни, недели) в низких дозах. Кумулятивная доза назначенных препаратов может быть значительно меньше, чем при использовании стандартного подхода терапии. В связи с этим снижается уровень токсичности химиопрепаратов и, соответственно, сокращается потребность в
поддерживающей терапии (антиэметики, колониестимулирующие факторы, гемотрансфузии).

Основная мишень метрономной терапии – эндотелий в опухоль-ассоциированных сосудах . Каков механизм действия?

1) Прямой:
● супрессия циркулирующих эндотелиальных стволовых клеток;
● антипролиферативный эффект на эндотелиальные клетки.
2) Косвенный:
● повышение уровня эндогенного тромбоспондина 1, что приводит к апоптозу CD36%позитивных эндотелиальных клеток;
● уменьшение мобилизации стволовых эндотелиальных клеток;
● блокада VEGF;
● подавление матриксных металлопротеиназ;
● подавление тканевого активатора плазминогена.

Чем определяется механизм действия метрономной терапии?

Безусловно, оптимальной биологической дозой препарата и способом его введения.

Оптимальная биологическая доза


Это наибольшая доза препарата, назначенная в метрононном режиме, которая не вызывает выраженной супрессии костного мозга или иной токсичности. По данным исследований in vitro, активированные эндотелиальные клетки опухоли чувствительны к очень низким концентрациям химиопрепаратов. В среднем она составляет 10-40% от терапевтической. Из таблицы видно, что эффективная концентрация паклитаксела для подавления роста эндотелиальных клеток составляет
0,5-4х10-9 моль/л. Однако супрессия опухолевых клеток в монослое и сфере достигается при количестве цитостатика 2-27х10-9 моль/л и 3,434-10,084х10-9 моль/л, соответственно.

Причем для каждого цитостатика и для каждого вида опухоли эта доза индивидуальна и зависит от поверхностного фенотипа эндотелиальной клетки новообразования («ангиогенный код»). Это набор гликопептидных молекул, которые определяют органную специфичность сосудов, их морфологию, функцию (способны к ангиогенезу или нет) и действие химиопрепаратов. Интересно, что один и тот же препарат в разных концентрациях влияет на сосудистое русло в различных опухолях. Например, в классических экспериментальных исследованиях T. Browder и G. Klement подавление образования
сосудов в подкожных перевивных неоплазмах было достигнуто за счет определенных низких доз циклофосфамида и винбластина.

Однако они не являются антиангиогенными при метастатическом поражении легких, печени, костей.
Интересным является и тот факт, что химиопрепараты в определенных дозах могут влиять на ангиогенез, не вызывая апоптоза эндотелиальных клеток. Например, топотекан подавляет пролиферацию эндотелия в дозе 50х10-9 моль/л, что в 3 раза ниже той, которая приводит к его гибели. Антрациклины блокируют образование веретена деления в клетках сосудов в дозах, не являющихся цитотоксичными по отношению к эндотелию человека. Супрессия хемотаксиса и инвазивной способности эндотелиальных клеток осуществляется паклитакселом в дозах, не влияющих на их пролиферацию и жизнеспособность.

Режим введения препаратов

Метрономный режим (режим, при котором отмечаются удары прибора-метронома через короткие промежутки времени) – это ключевой аспект данного вида терапии, поскольку, блокируя мобилизацию из костного мозга и жизнеспособность клеток-предшественников, позволяет предотвратить репопуляцию опухолевого эндотелия, которая происходит во время стандартной схемы лечения. В исследованиях Bertolini et al. было показано, что у иммуннодефицитных мышей после подкожной перевивки лимфомных клеток в крови регистрировался высокий уровень предшественников эндотелиоцитов. Число этих клеток быстро снижалось после введения циклофосфамида в максимально переносимой дозе. Однако в перерывах между введениями препарата наблюдался компенсаторный эффект, т.е. количество клеток восстанавливалось до исходного и даже выше. Напротив, при введении циклофосфамида в низких дозах в течение недели или ежедневно внутрь число предшественников постепенно снижалось без компенсаторного восстановления.

Преклинические и клинические исследования

На основании теоретического обоснования антиангиогенного действия низких доз химиопрепаратов, а также возможности экспериментального доказательства подобного воздействия (in vitro и in vi, vo) были проведены преклинические исследования (табл. 2) [7].
Результаты были достаточно оптимистичны, поскольку во многих экспериментальных моделях зарегистрировано уменьшение размера опухоли. Эти данные позволили продолжить клинические исследования данного вида терапии. Были проведены I и II фазы исследований при диссеминированном немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, раке молочной железы, раке предстательной железы (www.pubmed.gov – поиск «metronomic chemotherapy»). Эти нерандомизированные клинические исследования с небольшим количеством больных продемонстрировали относительную эффективность метрономной терапии. При этом использовались препараты, которые действуют в стандартной дозе при лечении определенного вида опухоли.

Например, для рака молочной железы – циклофосфамид и метотрексат, для рака легкого – этопозид, для рака яичников – цисплатин. Поэтому трудно утверждать, что именно – антиангиогенный механизм действия или прямой противоопухолевый эффект этих препаратов – привели к стабилизации или незначительному регрессу новообразования. Кроме того, в текущих клинических исследованиях в качестве маркера эффективности метрономной терапии были выбраны стандартные критерии RECIST. Однако, исходя из механизма действия данного режима, достигнуть значимого регресса опухолевой массы, который был бы эквивалентом увеличения продолжительности жизни, практически невозможно. Кроме того, одной из теоретических задач метрономной химиотерапии является попытка изменения кинетики роста опухоли с приостановкой его на определенном уровне, а для этого не требуется выраженного регресса новообразования. Поэтому на сегодняшний день необходимо проведение рандомизированных клинических исследований, в которых в качестве критерия эффективности метрономной терапии была бы продолжительность жизни больных.

Существуют ли суррогатные маркеры действия антиангиогенной терапии?

Если в преклинических исследованиях можно сравнительно точно определить антиангиогенный эффект (in vitro и in vivo), то в клинических исследованиях на сегодняшний день это практически невозможно. В табл. 3 представлены основные маркеры, которые находятся в стадии изучения в клинике в качестве критерия эффективности метрономной терапии. 


Каково же будущее место метрономной терапии в клинике?

На основании механизма действия и проведенных клинических исследований этот режим, вероятно, не будет альтернативой стандартному методу. Однако одним из преимуществ данного вида лечения является возможность комбинации с другими антиангиогенными препаратами (антиVEGF), ингибиторами сигнальной трансдукции, вакцинами. В преклинических исследованиях T. Browder и G. Klement продемонстрировали, что химиотерапия в низких дозах за счет дестабилизации и апоптоза эндотелиальных клеток может повышать чувствительность опухолевых сосудов к антиVEGFR-антителам. Это один из путей преодоления лекарственной резистентности, поскольку известно, что цитостатики непосредственно способствуют повышению локальной концентрации VEGF. Это приводит к активации нескольких сигнальных каскадов (фосфатидил-инозитол-3-киназный, BCL2, A1, XIAP), ингибирующих апоптоз эндотелиальных клеток. Сочетание химиотерапии с анти-VEGF препаратами обеспечивает селективное проапоптотическое действие цитостатиков на активированные эндотелиальные клетки.

Еще одной точкой приложения метрономной терапии является поддерживающий режим у пациентов при достижении объективного ответа после традиционного лечения, а также ее назначение между циклами химиотерапии. Этот метод позволит остановить рост новообразования в фазе ''плато'' за счет подавления репопуляции опухолевых и эндотелиальных клеток, что теоретически должно увеличить время до прогрессирования болезни и продолжительность жизни пациентов.

Таким образом, в статье рассмотрен один из способов воздействия на сосудистый компонент в опухоли с помощью цитостатиков. К сожалению, на сегодняшний день вопросов о данном виде терапии больше, чем ответов. Необходимо дальнейшее изучение оптимальной биологической дозы препаратов и критериев эффективности данного вида лечения. Необходимо провести рандомизированные клинические исследования, которые позволят выделить группу пациентов, которым необходимо назначать метрономную терапию, а также выбрать оптимальную комбинацию препаратов.





Позвоните нам бесплатно
через Viber или WhatsApp!

Прайс на лечение в Израиле

Отправьте ваши выписки на имейл info@is-med.com и получите персональную программу лечения в Израиле с расценками частной и государственной клиники, либо оставьте ваши контактные данные и мы перезвоним вам.

Выбор клиники и врача - за вами!

Заказ обратного звонка

Ваш имейл

Ваши телефоны

Ваше имя







Дополнительная информация:

Автор:
IS-med

Вы находитесь: Лечение в Израиле с IS-med цены в лучших клиниках » Новости » Заболевания » Онкология » Метрономная терапия злокачественных опухолей
Задайте ваш вопрос!
Всего комментариев: 0
avatar


Получить прайс