Телефон Viber, WhatsApp: +972-54-77-51852 вс-пт, Эл. почта: info@is-med.com
Вы находитесь: Лечение в Израиле с IS-med цены в лучших клиниках » Новости » Заболевания » Онкология

ХИМИОТЕРАПИЯ СВЕРХМАЛЫМИ ДОЗАМИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ – НОВАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

3987
Изучение эффектов сверхмалых концентраций биологически активных веществ, как эндогенных, так и экзогенных, проводится уже более двух десятилетий. Выполнено большое число разнообразных экспериментов, доказавших реальное существование этого феномена. Теоретические, экспериментальные и клинические исследования в этой области имеют не только важное, во многом принципиальное научное значение, но и создают основу для большого числа практических приложений в медицине, в первую очередь, при разработке новых подходов к лекарственной терапии. Очевидно, немаловажное значение это направление имеет и для противоопухолевой химиотерапии, т.к. может способствовать решению ряда проблем, в частности, снижению токсичности лечения, преодолению резистентности, созданию предпосылок для новых схем комбинированной химиотерапии и т.д.

Прежде всего, следует, очевидно, дать дефиницию самого понятия «сверхмалая доза» (СМД). Следует заметить, что пока нет единого, всеми принятого определения СМД. Предлагается, например, считать СМД биологически активных веществ дозы, эффективность которых не может быть объяснена с позиций обычных представлений о механизмах действия этих соединений, с позиций современных положений биохимии, молекулярной биологии и физикохимии этих веществ и требует разработки новых механизмов.

Важным вопросом является количественная характеристика величины дозы, которую можно рассматривать как СМД. Суммируя предложения разных исследователей и учитывая, что в большинстве случаев обычные действующие концентрации биологически активных веществ, в частности, терапевтические дозы лекарственных препаратов, не бывают ниже 10%4–10%6 М, за СМД можно принять дозы 10%12–10%13 М и ниже, т.е. дозы, на несколько порядков
(в миллионы раз) меньше обычных «терапевтических» доз.

Один из подходов к проблеме количественной характеристики СМД заключается в предложении ориентироваться на число молекул биологически активного вещества, приходящееся на одну клетку. При введении в организм вещества в дозе 10%12–10%13 М в каждой клетке при равномерном распределении будет содержаться от 1 до10 молекул этого вещества. Поэтому предлагается считать СМД дозы порядка 10%12 М и ниже. Проявление эффектов СМД биологически активных веществ зарегистрировано на уровне отдельных биомакромолекул, клетки и целого организма.

Для феномена СМД установлен ряд общих закономерностей, присущих разным биологически активным веществам, в том числе лекарственным препаратам. Эти закономерности обнаружены при исследовании зависимостей «доза%эффект» в большом диапазоне доз. В наиболее простом, схематичном виде эти зависимости
являются бимодальными: эффект постоянно регистрируется при определенной «обычной» (для эндогенных веществ – «физиологической», для лекарственных препаратов – «терапевтической») дозе (обычно порядка 10%2–10%6 М, т.е. мг/кг, г/кг); при постепенном уменьшении дозы эффект снижается, и в определенном интервале низких доз он становится небольшим или не регистрируется совсем («мертвая зона»). При дальнейшем уменьшении дозы, переходе в область СМД, вновь начинает регистрироваться эффект, который достигает максимума при определенной, характерной для данного вещества, СМД.

В определенных ситуациях этот эффект может быть близким к эффекту «терапевтической дозы», меньше или даже больше его, иметь тот же или противоположный
знак (например, ингибирование при «терапевтической дозе» может смениться на стимулирование при СМД). Во многих случаях наблюдаются более сложные полимодальные зависимости эффекта от дозы в интервале от терапевтических до СМД. В этих случаях на кривой «доза%эффект» регистрируются несколько пиков эффекта и несколько «мертвых зон». Существование сложных дозовых зависимостей с наличием «мертвых зон», очевидно, явилось причиной того, что долгое время активность СМД не регистрировалась, поскольку отсутствие эффекта при достижении «мертвой зоны» не стимулировало исследователей к дальнейшему изучению более низких СМД.

Еще одна особенность СМД – это изменение чувствительности мишени после введения СМД к применению терапевтических доз этого же или другого вещества.  Для ряда биологически активных веществ, в том числе лекарственных препаратов, при переходе к СМД может наблюдаться расслоение биологических свойств, при этом нередко при использовании СМД сохраняется основной терапевтический эффект при существенном снижении или исчезновении побочных эффектов. Характерным примером может служить феназепам, применение которого в терапевтических (10%5–10%6 М/кг, 1%10 мг) дозах сопровождается выраженным  снотворным эффектом, в результате чего он позиционируется обычно как «ночной транквилизатор». Установлено, что в СМД (10%10–10%11 М/кг) феназепам
обладает выраженным избирательным анксиолитическим действием без побочных эффектов – седативного, амнезирующего и миорелаксантного. Это позволило рекомендовать феназепам в СМД в качестве «дневного транквилизатора».

Перечень биологически активных веществ различной природы, для которых уже доказана эффективность в СМД, составляет более сотни наименований, и он постоянно увеличивается. В этот список входят внутренние биорегуляторы (различные пептиды, гормоны), токсины, а также разнообразные синтетические соединения и вещества природного происхождения. Для целого ряда веществ, в том числе стандартных противоопухолевых препаратов, показано наличие противоопухолевой активности при использовании в СМД.

В большой серии экспериментов, выполненных в ИБХФ РАН, на нескольких моделях перевиваемых опухолей изучены зависимости противоопухолевого эффекта от дозы для ряда стандартных противоопухолевых препаратов в интервале от терапевтических до СМД.
Наиболее впечатляющие результаты получены для доксорубицина. На модели карциномы Льюис обнаружено, что при использовании СМД доксорубицина (10%10–10%20 М) сохраняется кинетика ростингибирующего действия, наблюдающаяся при введении стандартной терапевтической дозы препарата (1,4x10%3М, 8
мг/кг). При оценке эффекта на 12-е сутки после введения препарата размер опухоли у животных, получавших доксорубицин в стандартной и СМД (10%10–10%15 М), составлял не более 20% от объема опухолей у контрольных животных, а при применении СМД 10%20 М – менее 5%. На 25%е сутки после введения препарата различия в действии стандартной и СМД были также незначительны: размер опухоли у леченых животных не превышал 50-60% от контроля независимо от величины примененной дозы. Продолжительность жизни мышей при использовании доксорубицина в дозах 10%10 и 10%20 М составила 117% и 128% от контроля, что незначительно уступает эффекту терапевтической дозы (133%).

Определенная активность СМД доксорубицина обнаружена также на меланоме В-16, карциноме 755, опухоли Эрлиха, лейкозе L-1210. Установлено, что при опухоли Эрлиха доксорубицин в СМД индуцирует хромосомные аберрации в 65-95% опухолевых клеток и в 50-73% клеток костного мозга (на 2-е и 3-и сутки после введения препарата). Под влиянием терапевтической дозы эти показатели составляют ~80-100% и 80-90% соответственно. Видно, что по воздействию на опухолевые клетки СМД и терапевтические дозы примерно равны, а по влиянию на клетки костного мозга эффект СМД ниже. Применение СМД доксорубицина не вызывало лейкопении и лимфоцитопении, характерных для терапевтических доз.

Существенная противоопухолевая активность обнаружена для СМД нитрозометилмочевины: введение препарата в дозе 10-17 М/кг увеличило продолжительность жизни мышей с лейкемией L-1210 и раком Эрлиха на 40%. С этим также коррелирует способность нитрозометилмочевины в такой дозе индуцировать разнообразные хромосомные аберрации в опухолевых клетках.

Характерное действие оказывают некоторые фитоэстрогены на культуру клеток рака молочной железы MCF-7. При концентрациях выше 10-5 М регистрируется ингибирование пролиферации; концентрация 10%5 М не оказывает никакого эффекта («мертвая зона»), а в низких (10%8–10%6 М) концентрациях фитоэстрогены стимулируют пролиферацию клеток [10]. К сожалению, действие более низких концентраций фитоэстрогенов не исследовалось. Исходя из закономерностей действия СМД, в этом случае можно ожидать вновь ингибирование пролиферации.

Следует обратить внимание, что противоопухолевая активность СМД показана не для всех изученных противоопухолевых препаратов и реализовывалась не на всех опухолевых моделях. Метотрексат в СМД не проявил существенной противоопухолевой активности ни при одной из изученных моделей, применение СМД циклофосфана сопровождалось ускорением роста карциномы Льюис. Имеющиеся данные дают основания полагать, что наличие и направленность ответа на СМД противоопухолевых препаратов может зависеть от природы действующего агента и типа опухоли, что, очевидно, следует учитывать при проведении предклинических и клинических исследований.

Способность СМД биологически активных веществ модифицировать противоопухолевый эффект терапевтических доз цитостатиков показана на примере совместного применения синтетического антиоксиданта фенозана и доксорубицина у мышей с асцитной лейкемией Р-388. Установлено, что комбинация фенозана в разных дозах (10%7–10%17 М) с терапевтической (1,4x10%3 М, 8 мг/кг) дозой доксорубицина приводит к увеличению эффекта по сравнению с использованием доксорубицина в виде монотерапии. Выживаемость животных, получавших фенозан в дозах 10%7 и 10%9 М, а также в значительно меньших (10-12 и 10-17 М) дозах, была существенно выше выживаемости мышей, получавших только доксорубицин. При использовании промежуточной (10-11 М) дозы фенозана не только не наблюдалось усиление эффекта доксорубицина, но даже имело место его полное отсутствие. Эти данные хорошо согласуются с отмеченными выше общими закономерностями действия СМД биологически активных веществ.

В опытах in vitro показано, что совместное применение доксорубицина в СМД и фактора некроза опухоли также в СМД (10-15 М/л) эффективно подавляет пролиферацию опухолевых клеток. На клеточных линиях разных опухолей человека (рак яичников, рак легкого, меланома) обнаружено, что с помощью применения рекомбинантного фактора некроза опухоли в СМД совместно со СМД ряда противоопухолевых препаратов (цисплатина, доксорубицина, 5-фторурацила) достигается синергетический цитотоксический эффект. Важным представляются экспериментальные данные, согласно которым опухолевые клетки, устойчивые к действию терапевтических доз этих препаратов, оказывались чувствительными к действию указанной комбинации.

В других экспериментах, проводимых также на линиях клеток опухолей человека, установлено, что при применении комбинации СМД цитостатиков (цисплатина, доксорубицина, актиномицина Д) с анти-Fas-антителами, являющимися агонистами Fas-лиганда, преодолевается резистентность к этим препаратам, в том числе клеточных линий, экспрессирующих ген множественной лекарственной устойчивости. При интерпретации этих результатов высказано предположение, что СМД цитостатиков способны сенсибилизировать клетки к Fas-опосредованному апоптозу.

Выдвинуто и разрабатывается большое количество разнообразных гипотез, с помощью которых пытаются характеризовать возможные механизмы действия биологически активных веществ в СМД. Одна из этих гипотез базируется на рецепторном (сигнальном) механизме действия биологически активных веществ. Подобный механизм в случае СМД может реализовываться при раздельном или комплексном действии ряда механизмов. Одним из них является феномен «амплификации сигнала», обусловленный наличиемв клетке каскадных усиливающих систем, когда при воздействии единичных молекул лиганда на каждом этапе его связывания с рецептором внутри клетки образуются промежуточные сигнальные молекулы, число которых на порядки выше, чем на предшествующем этапе. В качестве еще одного механизма усиления сигнала выдвигается представление о конвергентных системах, реагирующих на единичные сигнальные молекулы.

Основой таких систем служат сотни тысяч одинаковых рецепторов на клетке-мишени. Включение хотя бы одного из них достаточно для ответа клетки (гипотеза «рецепторного резерва»). Примером может служить система конвергентной межнейрональной связи, когда возбуждение любого из нейронов 1-го порядка достаточно для возбуждения большого числа нейронов 2-го, 3-го и других более высоких порядков, чем достигается конечный физиологический эффект.

Еще одной возможностью реализации рецепторного механизма действия СМД является взаимодействие с высоко аффинными акцепторами, которые способны связывать и временно накапливать молекулы. Мигрируя в зону расположения соответствующего рецептора, такие акцепторы создают высокие концентрации действующего вещества в области рецептора и способствуют включению сигнала при сверхмалой первоначальной концентрации вещества. О реальности существования подобных образований свидетельствуют транспортные белки плазмы, белки-акцепторы одорантов и феромонов, белки, связывающие стероидные гормоны. Предполагается также наличие специальных рецепторов, реагирующих на СМД веществ.

Все эти гипотезы, совместно со свидетельствами существования супераффинных рецепторов, в принципе могут дать объяснение эффекту СМД порядка 10%12–10%20 М/л. В то же время, исходя из этих механизмов, очевидно, что не все вещества способны проявлять биологическую активность в СМД, и не все клетки, ткани, органы способны реагировать на такие воздействия.

Другие гипотезы, с помощью которых пытаются дать объяснение феномену СМД, включают изменение свойств биологических мембран и связанное с этим изменение функционирования клеток; изменение структуры воды в результате взаимодействия молекул воды с единичными молекулами вещества; образование
при сверхмалых концентрациях наночастиц вещества с резким изменением его свойств; ряд физико%химических гипотез, например, гипотеза параметрического резонанса и др. Следует заметить, что, хотя пока нет единой, всеми принятой, более или менее обоснованной теории эффекта СМД, само существование   этого феномена практически никем уже не оспаривается.

Естественно, возникает вопрос о возможности практического применения этих представлений в различных областях онкологии, в первую очередь в лекарственной терапии опухолей. Имеющиеся экспериментальные данные дают основания полагать, что подобные подходы могут оказаться перспективными, хотя естественно, пока их недостаточно для обоснованного перехода к клиническим исследованиям. В первую очередь представляется целесообразным изучение противоопухолевых свойств СМД если не всех имеющихся в настоящее время противоопухолевых препаратов, то хотя бы основных, что позволит выявить закономерности возникновения этих эффектов в зависимости от строения (класса) препаратов.

Практически значимыми преимуществами применения СМД противоопухолевых препаратов могут быть снижение токсичности лечения, удешевление его стоимости, преодоление резистентности и др. В то же время ясно, что внедрение СМД противоопухолевых препаратов в клиническую практику может встретить значительные сложности, в частности, в проблеме создания приемлемых лекарственных форм, организации клинических испытаний и др. Можно надеяться, что дальнейшие исследования в этой области смогут преодолеть эти трудности.


Позвоните нам бесплатно
через Viber или WhatsApp!

Прайс на лечение в Израиле

Отправьте ваши выписки на имейл info@is-med.com и получите персональную программу лечения в Израиле с расценками частной и государственной клиники, либо оставьте ваши контактные данные и мы перезвоним вам.

Выбор клиники и врача - за вами!

Заказ обратного звонка

Ваш имейл

Ваши телефоны

Ваше имя





рейтинг статьи: 0 0.0 0

Дополнительная информация:

Автор:
Вы находитесь: Лечение в Израиле с IS-med цены в лучших клиниках » Новости » Заболевания » Онкология » ХИМИОТЕРАПИЯ СВЕРХМАЛЫМИ ДОЗАМИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ – НОВАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Задайте ваш вопрос!
Всего комментариев: 0
avatar